创新药研发是一个高风险、高投入、长周期的过程，常常需要平衡新靶点的不确定性与商业回报之间的关系。对于在新药研发的海域中沉浮的创新药企，在前期漫长的不确定性中迈出获批上市的第一步，也许方能在“内卷”波涛中顺风而行。作为基于自研技术平台做大分子新药开发的企业，亿帆医药控股子公司亿一生物（“亿一”）抵达了全新里程碑，其自研的一类大分子新药亿立舒 ® （艾贝格司亭α注射液）已正式获得NMPA上市批准，用来医治肿瘤患者在接受化疗药物后出现的中性粒细胞减少症，让患者早日拥有全新的治疗选择。作为亿一首个获批产品，亿立舒®此次获批正式拉开了亿一在创新药市场中推广销售的序幕。
亿立舒®是亿一生物依靠自身力量历经十余年研发的首个生物大分子创新药，此产品获批充分证明了亿一团队的强大实力：能自主进行创新型大分子新药的全球开发，包括临床前研究，注册申报，临床试验，符合国际标准的生产质控及上市销售等。
2022年，中国有超过482万例新发癌症病例以及超过321万例癌症死亡 [1] ，相当于平均每天有超过1万多人会被诊断为新发癌症，平均每分钟超过8人确诊。根据国家癌症中心2022年全国癌症报告，我国癌症粗发病率和粗死亡率持续上升[2]。
事实上，由于前期症状不明显、防治意识不高，很大一部分患者在癌症确诊时已经处于中晚期，错失了手术机会或者手术治愈的可能性不是很大，因此采取以化疗为主的综合治疗居多。全世界内，超过50%的癌症新发病例需要化疗[3]。有研究表明，到2040年，预计全球超过57%的癌症患者需要化疗[4]。
中性粒细胞减少症（CIN）是化疗药物导致的常见副作用，其表现是中性粒细胞（一种具有抗感染功能的白细胞）水平因化疗药物对骨髓造血功能的抑制而持续偏低，进而增加癌症患者在化疗过程中出现感染、发热等不良反应的风险，严重的中性粒细胞缺少甚至危及到生命。当前，粒细胞集落刺激因子（Granulocyte colony-stimulating factor，以下简称为“G-CSF”）是最常见的预防、治疗放化疗引起的中性粒细胞减少症的药物。近年来，长效G-CSF药物日益成为“升白药”的主流。
亿立舒®获批用来医治肿瘤患者在接受化疗药物后出现的中性粒细胞减少症，标志着G-CSF“升白药”再获新的突破。第一代短效G-CSF（非格司亭）为大肠杆菌表达制备的重组人G-CSF，第二代长效G-CSF（培非格司亭）为聚乙二醇化的重组人G-CSF，即由重组人G-CSF与聚乙二醇交联并经纯化获得。作为第三代G-CSF升白药，亿立舒®是全球首个由哺乳动物细胞生产的双分子G-CSF-Fc融合蛋白，弥补了第一代半衰期短的缺憾并逐步提升了长效G-CSF药效，有望成为同类最佳。
亿立舒®“十年磨一剑”，在进化迭代G-CSF之时，G-CSF市场表现也稳定向好，对于肿瘤患者而言，化疗依然是肿瘤治疗的主流方案，因此针对化疗副作用的G-CSF不失为必备的第三方力量，预示着未来巨大的市场空间。根据 IQVIA 数据统计显示，2022年G-CSF全球市场占有率超过60 亿美元，其中长效G-CSF销量年均增长率是短效G-CSF的2倍，除中国以外的全球长效G-CSF销量年均增长率 11%，在新兴发展中国家的增速更快。2021年中国已上市的G-CSF类药物总收入约为97.31亿元；同时，根据2019年《柳叶刀肿瘤学》在线发表一项基于人口学的研究预测，至2040年全球癌症患者约2,600万人，预计全球将可能完成7,500万次化疗，按照美国癌症患者的化疗治疗过程中 70%使用长效G-CSF来折算，未来全球长效G-CSF市场的潜力仍然巨大。据预测，升白药市场规模将持续快速地增长，而90%的新入竞争者大多是对第一代、第二代G-CSF产品的改良[5]。
本次亿立舒®中国获批是基于在全球完成的三项多中心、随机、对照的关键性III期临床研究结果，即在一些具有临床意义的指标上，亿立舒®临床疗效非劣于临床上短效升白药（非格司亭，Neupogen®）和长效升白药（培非格司亭，Neulasta®）。临床试验结果为，作为全球首个双分子G-CSF-Fc融合蛋白，亿立舒在第3、4周期，4级中性粒细胞减少症发生率明显低于其他长效G-CSF产品。
值得注意的是，亿立舒®不易致敏的特性也为患者带来更好的安全性。因亿立舒®采用Fc融合技术，产品中不含PEG，辅料用吐温-20 (聚山梨酯20) 代替吐温-80（聚山梨酯-80），其突破了第二代长效G-CSF药物因采用PEG化修饰而造成部分患者出现过敏现象等问题[6]。而相较于短效升白药，亿立舒®引起的肌肉骨骼疼痛发生率更低。
同时，相较于其他升白药，亿立舒®因可以更早给药而节省患者住院费用。据了解，在美国和欧洲完成的两个关键性 III 期临床试验（04试验和05试验）中，亿立舒®在每个化疗周期的第2天（化疗结束24小时后）皮下注射，临床疗效和安全性与临床上长效升白药（培非格司亭，Neulasta®）相似，来提升病人的依从性，有助于减少病人住院治疗时间，并降低医疗费用。
作为亿一生物依靠自身力量历经十余年研发的首个生物大分子创新药，亿立舒®既保证了临床效果，又具有更佳的安全性和便利性。因此，我们有理由相信亿立舒®作为第三代G-CSF，具备成为“同类最佳”的潜力，有望成为临床治疗的新选择，持续为化疗患者保驾护航。
亿立舒®的问世体现了亿一生物自主知识产权DiKine TM 双分子技术平台的成功。该平台采用Fc融合蛋白技术，即将配体分子通过连接肽与人免疫球蛋白的恒定区（Fc片段）融合，采用哺乳动物细胞体系表达制备，其产生的配体-Fc融合蛋白分子中含有两个配体分子，基于该平台开发的药物具有延长的体内半衰期，从而为亿立舒®的药物研发和上市奠定了技术基础。
这一创新技术平台无疑成为了亿一研发新药的底气。基于该技术平台，亿一生物的另一重磅产品F-652多个适应症均处于临床开发阶段。此外，其它多个基于其自研技术平台的具有同类第一或最佳潜能的一类新药，也正处于早期临床或临床前开发阶段。平台创新的背后是团队的力量，据悉，亿一生物在美国旧金山和中国上海分别建有研发中心，同时在中美两地设有临床团队。
此外，在商业化阶段保持稳定高质量的持续生产供应，将会是亿立舒®进一步抢滩G-CSF市场的另一个关键。亿一在北京已建立cGMP工厂，早在2021年4月，亿一北京新建制剂车间成功通过生产现场检查，获得了由北京市药品监督管理局颁发的《药品生产许可证》。目前，亿一生物已拥有按照美国食品药品监督管理局（FDA）、欧洲药品管理局（EMA）和中国国家药品监督管理局（NMPA）cGMP标准建立的原液以及制剂生产基地。此次获批也代表着亿一获得国家药监局（NMPA）的再次认证，同时开启了快速申报下一个新药以及开拓全球CMO的双重机会，为其商业化提供坚实的保障。
在商业化领域，亿一已在美国、德国、瑞士、希腊、塞浦路斯、巴西、奥地利等多个国家或地区成功确定合作伙伴关系并签署商业化合作协议。作为亿一的坚实后盾，亿帆集团通过自身在国际市场上卓越的商业化能力，助力亿一不断扩大优质药物的可及性，通过亿帆集团在东南亚地区的自营团队，以及在欧美等成熟市场，拉美、中东北非等新兴市场的渠道资源，我们坚信亿立舒®将成为中国大分子生物药走向全球的践行者和推动者。
此前，亿一生物也已经与正大天晴药业集团签订商业化合作协议，正大天晴获得亿立舒®在中国境内的独家商业化权益。相信基于亿一生物与正大天晴的优势互补，亿立舒®能够给更多肿瘤患者带去更加优质经济的治疗方案。
从研发到生产再到商业化，亿一生物正稳扎稳打致力于在肿瘤、炎症及代谢性疾病领域的全世界创新药物开发，力争及早满足目前医疗水平所不能及的患者治疗需求。亿立舒®从零到一的问世，恰恰印证了其十年始终如一的研发精神、创新突破的团队实力、以及对患者持之以恒的承诺。值得期待的是，继中国获批后，亿立舒®（英文名：Ryzneuta®）陆续会迎来FDA和EMA的最终审评，这无疑将开启另一片坦途，把亿立舒®带到全球一百多个国家，惠及全球更多有需要的患者和家庭。
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