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华体会平台官网电话:有 41 份报告的患者:虚拟患者的外显子组测序报告分析

2022-05-11 13:08:48 |来源:hth华体会最新网站 作者:hth华体会网页版

  基因组测序 (GS)逐渐在一系列医学专业中得到广泛应用,从而提高诊断率并改善患者护理。尽管如此,很少有研究不同检查实验室报告规则。对欧洲、澳大利亚和加拿大的实验室科学家的采访显示,实验室之间对不确定意义变异 (VUS) 的报告存在差异,其中一些报告了与患者表型相关的基因中的 VUS,而另一些则选择将报告限制在致病性或可能致病变异。一项基于美国的研究要求 8 个实验室提交ACMG 二次发现(SFs) 2.0 基因中的 20个变异分类,2 个实验室使用 ACMG/分子病理学协会 (AMP) 指南进行独立分类。在提交的 158 个不同变异中,只有 54% 在分类上达到完全一致;11% 的不一致足以影响临床建议。

  关于报告的构成,由专业机构起草的一些文件对临床 GS 报告中的内容提供了指导,指南在报告中应包括哪些要素的细节方面存在很大差异;ACMG 和临床基因组科学协会 (ACGS) 的声明提供了相当详细的信息,而 EuroGentest 将其指导限制为 1 句话,尽管提供了样本报告作为补充材料,ACGS 还提供了一个报告示例。许多指南解决了使用正确和最新的命名法描述变体的要求以及概述限制的要求,然而,很少讨论应该包含在报告中的解释程度。

  那么,报告中包含的信息详细程度的差异各不相同,这也许不足为奇,采访发现,虽然一些实验室包括他们关于为什么将变异归入特定类别的论据,但其他实验室只包括一个句子,提到他们发现了一个 VUS,列出基因的名称并将更多信息留给转诊临床医生询问。然而,另一项针对遗传健康专业人员的研究发现,大多数接受采访的遗传健康专业人员通常更喜欢报告包含更多细节,他们认为,为了提高透明度,在报告中明确列出所有用于确定变异致病性的证据非常重要。据我们所知,没有研究系统地分析全球范围内实验室报告的内容。为了解决这个问题,我们邀请实验室分析虚拟患者序列数据并向研究团队发布报告,假设我们是转诊临床医生。

  通过将患者的变异合并到正常的外显子组中,创建了一个虚拟的患者父母。对此过程的深入描述已在其他地方报道。简而言之,虚拟患者家庭基于瓶中基因组三人组的基因组背景。现有的基因组序列中总共插入了 8 个变异。

  共有来自五大洲 17 个国家的 41 个实验室发布了报告(表 2)。实验室最常将自己描述为附属于医院 (16)、附属于大学 (7) 或两者兼有 (7),但也有 6个商业实验室参与。

  在 41 个实验室中,56.1% 的实验室在其报告中正确列出了患者/父母的身份信息(表 3)。在某些情况下,这是由于患者或其中一位父母的出生日期错误,而在其他情况下,这些细节被完全省略。尽管 92.7% 的实验室使用标准变异分类系统,但略超过四分之三 (75.6%) 的实验室明确所有报告变异的分类。总共有 90% 的实验室提到了所有报告变异的转录本参考编号,78% 使用了人类基因组变异协会(HGVS)命名法,分别有 48.8% 和80.5% 提到了所有报告变异的基因组位置和杂合性。

  就实验室在其报告中包含的证据而言,58.5% (24/41) 在所有报告的变异的对照数据库中列出了该变异的频率。在 32 个适用的实验室中,只有 6 个实验室(18.8%)提供了关于所有报告变异的进化保守性的说明。大约三分之二的实验室(65.9%)包括一份关于所有报告变异的致病性预测的说明,36.6% 的实验室表明变异的类型是否与与特定遗传疾病相关的已知变异相符。总共有 50%(19/38) 的实验室表示之前未在患者中检测到该变异,61% (21/41) 的实验室提供了对已报导文献的说明或先前报道过的细节。

  在报告 UF 或 SF 的 32 家实验室中,20 家(65.2%)在报告的单独部分或单独页面上进行了报告。在报告任何类型 VUS 的 36 个实验室中,11 个(30.6%)报告了与 UF 或 SF 对应的基因中的 VUS。总共有 78% 的实验室提到了将研究结果与患者表型联系起来的结论。

  在报告 HDAC8 变异的 32 家实验室中,18 家(78%)报告其为致病性,10 家(31.3%)报告为可能致病,1 家报告为VUS。在报告 BICD2 变异的 27 个实验室中,超过一半(51.9%,14 个)将其归类为可能致病,2 个(7.4%)将其归类为致病,7 个(25.9%)将其归类为 VUS。关于心肌病基因,82.8% (24/29) 和 88.2% (15/17) 的实验室分别将 MYBPC3 和 PLN 变异分类为致病性。

  实验室在其报告中包含的组成部分及其变异分类中描述相当大的可变性表明,现有指南并未得到一致使用,对患者护理产生重大影响。